加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经开发出一种神经植入物，当坐在大脑表面时，它可以提供大脑深处活动的信息。这种植入物是由一条薄的、透明的、柔韧的聚合物条构成的，它被密集排列的石墨烯电极包裹着。这项技术在转基因小鼠中进行了测试，使研究人员离建立微创脑机接口(BCI)又近了一步，该接口可以通过使用大脑表面的记录来提供有关深层神经活动的高分辨率数据。
这项研究发表在1月11日的《自然纳米技术》杂志上。
“我们正在利用这项技术扩大神经记录的空间范围，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院电气与计算机工程系教授杜伊古·库祖姆说。“尽管我们的植入物位于大脑表面，但它的设计超越了物理感知的限制，因为它可以从更深层推断神经活动。”
这项工作克服了当前神经植入技术的局限性。例如，现有的表面阵列是微创的，但它们缺乏捕捉大脑外层以外信息的能力。相比之下，用细针穿透大脑的电极阵列能够探测更深的层次，但它们往往会导致炎症和疤痕，随着时间的推移会影响信号质量。
加州大学圣地亚哥分校开发的新型神经植入物提供了两种方法的最佳效果。
这种植入物是一种薄的、透明的、柔韧的聚合物条，与大脑表面保持一致。该条带内嵌有高密度的微小圆形石墨烯电极阵列，每个电极的直径为20微米。每个电极通过一根微米细的石墨烯线连接到电路板上。
在对转基因小鼠的测试中，植入物使研究人员能够同时捕获两种类型的神经活动——电活动和钙活动的高分辨率信息。当植入物被放置在大脑表面时，它记录了来自外层神经元的电信号。与此同时，研究人员使用双光子显微镜将激光照射到植入物中，对位于表面以下250微米深处的神经元的钙峰进行成像。研究人员发现了表层电信号与深层钙峰值之间的相关性。这种相关性使研究人员能够使用表面电信号来训练神经网络来预测钙的活性——不仅针对大量神经元，也针对不同深度的单个神经元。
库祖姆说:“神经网络模型经过训练，可以学习表面电记录和深层神经元钙离子活动之间的关系。”“一旦它了解了这种关系，我们就可以用这个模型来预测地表的深度活动。”
能够通过电信号预测钙活性的一个优点是它克服了成像实验的局限性。当成像钙峰时，受试者的头部必须固定在显微镜下。此外，这些实验每次只能持续一两个小时。
“由于电子记录没有这些限制，我们的技术使得进行更长时间的实验成为可能，在实验中，受试者可以自由移动并执行复杂的行为任务，”该研究的第一作者之一Mehrdad Ramezani说，他是Kuzum实验室的电子和计算机工程博士生。“这可以让我们更全面地了解动态、真实场景中的神经活动。”
神经植入体的设计与制作
该技术的成功归功于几个创新的设计特点:透明度和高电极密度与机器学习方法相结合。
Kuzum说:“这种高密度嵌入的新一代透明石墨烯电极使我们能够以更高的空间分辨率采样神经活动。”“因此，信号质量显著提高。使这项技术更加引人注目的是机器学习方法的集成，这使得从表面信号预测深层神经活动成为可能。”
这项研究是加州大学圣地亚哥分校多个研究小组的合作成果。该团队由开发多模态神经接口的世界领导者之一Kuzum领导，包括纳米工程教授Ertugrul Cubukcu，他专门研究石墨烯材料的先进微纳米制造技术;电气和计算机工程教授Vikash Gilja，他的实验室整合了基础神经科学、信号处理和机器学习领域的特定知识，以解码神经信号;以及神经生物学和神经科学教授小宫山隆明(Takaki Komiyama)，他的实验室专注于研究柔性行为背后的神经回路机制。
透明是这种神经植入物的关键特征之一。传统的植入物使用不透明的金属材料作为电极和导线，这在成像实验中阻碍了对电极下神经元的观察。相比之下，用石墨烯制成的植入物是透明的，在成像实验中为显微镜提供了完全清晰的视野。
Kuzum说:“只有使用这项技术，才能同时将记录电信号和神经活动的光学成像无缝集成。”“能够同时进行两项实验，为我们提供了更多相关数据，因为我们可以看到成像实验是如何与电记录时间耦合的。”
为了使植入物完全透明，研究人员使用超薄的长石墨烯线代替传统的金属线将电极连接到电路板上。然而，Ramezani解释说，制造单层石墨烯作为细长的金属丝是具有挑战性的，因为任何缺陷都会使金属丝失去功能。“石墨烯导线中可能会有一个间隙，阻止电信号通过，所以你基本上会得到一根断线。”
研究人员用一种聪明的方法解决了这个问题。他们没有将导线制作成单层石墨烯，而是将其制作成中间掺杂硝酸的双层。拉梅扎尼说:“通过将两层石墨烯相互叠加，一层的缺陷很有可能被另一层掩盖，从而确保制造出功能齐全、又细又长的石墨烯导线，并提高导电性。”
根据研究人员的说法，这项研究展示了迄今为止表面坐姿神经植入物上最密集的透明电极阵列。实现高密度需要制造极小的石墨烯电极。这是一个相当大的挑战，因为缩小石墨烯电极的尺寸会增加它们的阻抗——这会阻碍记录神经活动所需的电流流动。为了克服这一障碍，研究人员使用了Kuzum实验室开发的微加工技术，将铂纳米颗粒沉积到石墨烯电极上。这种方法显著改善了通过电极的电子流，同时保持了电极的微小和透明。
下一个步骤
该团队接下来将重点在不同的动物模型上测试这项技术，最终目标是在未来实现人类翻译。
Kuzum的研究小组也致力于利用这项技术推进基础神经科学研究。本着这种精神，他们正在与美国和欧洲的实验室分享这项技术，为各种研究做出贡献，从了解血管活动如何与大脑中的电活动相结合，到研究大脑中的位置细胞如何如此有效地创造空间记忆。为了使这项技术得到更广泛的应用，Kuzum的团队已经向美国国立卫生研究院(NIH)申请了资助，以扩大生产规模，并促进全球研究人员采用这项技术。
库祖姆说:“这项技术可以用于许多不同的基础神经科学研究，我们渴望尽自己的一份力量，加速更好地了解人类大脑的进程。”
论文题目:“从表面电位记录预测深度细胞钙活性的高密度透明石墨烯阵列。”共同作者包括Jeong-Hoon Kim*、Xin Liu、Chi Ren、Abdullah Alothman、Chawina De-Eknamkul和Madison N. Wilson，他们都来自加州大学圣地亚哥分校。
*研究共同第一作者
本研究得到了美国海军研究办公室(N000142012405、N000142312163和N000141912545)、美国国家科学基金会(ECCS-2024776、ECCS-1752241和ECCS-1734940)、美国国立卫生研究院(R21 EY029466、R21 EB026180、DP2 EB030992、R01 NS091010A、R01 EY025349、R01 DC014690、R21 NS109722和P30 EY022589)、皮尤慈善信托基金和David and Lucile Packard Foundation的支持。这项工作的一部分是在加州大学圣地亚哥分校的圣地亚哥纳米技术基础设施(SDNI)完成的，该设施是国家纳米技术协调基础设施的成员，由国家科学基金会支持(授予ECCS-1542148)。